El helicóptero del equipo STARS Bravo de las fuerzas especiales falló y se estrelló durante su misión, desapareciendo en las montañas Arklay. Esto y lo que les sucede se cuenta en la historia de Resident Evil Zero . Ahora, el equipo STARS Alpha es enviado a una misión para investigar una serie de asesinatos en Raccoon Forest. Al ver el helicóptero del equipo Bravo, o lo que queda de él, aterrizan cerca e investigan el área circundante. Sin saber lo que podrían esperar, un miembro es atacado y devorado por Dobermans zombificados. El resto del equipo, con un poco de suerte, encuentra refugio en una mansión cercana, sin saber que probablemente sería mejor quedarse afuera.
Juegas todo el juego con uno de los dos personajes seleccionables, Chris Redfield o Jill Valentine. El punto de partida es el vestíbulo de la mansión en la que acaban de entrar los tres miembros supervivientes de STARS. Después de un rato, el equipo decide dividirse y buscar posibles supervivientes o cualquier cosa útil que pueda ayudarles a escapar de este terrible lugar. Para su sorpresa, se encontraron con un enemigo al que nunca habían sido entrenados para enfrentarse: los zombis. Ahora sólo queda una misión a considerar: la supervivencia.
GameCube y las versiones posteriores de Wii son en gran medida una nueva versión del Resident Evil original para PlayStation, con algunas adiciones. Si bien el plano de las ubicaciones que regresan se mantiene casi sin cambios, se han agregado varias áreas nuevas, lo que extiende su estadía en la mansión. Se ha agregado al juego un nuevo enemigo, Lisa, lo que hace que tus viajes fuera de la mansión sean mucho más peligrosos. Finalmente, matar a un zombi ya no es suficiente para tranquilizarlo. Deben ser destruidos totalmente con fuego o de lo contrario resucitarán; más rápido, más mortal y más loco que antes.
La versión de 2015 para PS3, PS4, Xbox 360, Xbox One y Windows llamada Resident Evil (también conocida como Biohazard: HD Remaster ) es una versión remasterizada de la nueva versión de GameCube del Resident Evil original con gráficos y sonidos mejorados, soporte de pantalla panorámica y un control alternativo. esquema al lado del predeterminado. Además, al comenzar un nuevo juego, el jugador puede elegir entre modelos de personajes originales o modelos de Chris y Jill de Resident Evil 5 que vinieron después del lanzamiento original de GameCube.