Seis años después de Resident Evil 2 , el cuarto juego de la serie sigue a un ex policía (ahora agente estadounidense), Leon S. Kennedy, a Europa en una misión ultrasecreta para investigar la desaparición de Ashley, la hija del presidente. Mientras León se enfrenta a horrores inimaginables, debe descubrir quién o qué está detrás de todo. Viejos amigos... y enemigos... acechan en cada esquina mientras León intenta descubrir quién está realmente detrás del secuestro de la hija del presidente.
Resident Evil 4 supone un cambio importante con respecto a las entregas anteriores. En lugar de una perspectiva fija en tercera persona, el juego presenta un nuevo ángulo de cámara de movimiento "detrás de la espalda" y una función de apuntar "por encima del hombro" que permite a los jugadores controlar el movimiento de su arma para golpes en partes específicas del cuerpo. Cuenta con un nuevo sistema de inteligencia artificial y entornos más abiertos que permiten a los enemigos trabajar juntos para capturar y acorralar a Leon. Los enemigos ahora son humanos, lo que les permite subir escaleras, abrir puertas y usar armas durante todo el juego.
También se ha renovado todo el sistema de artículos, de modo que los artículos más pequeños ya no requieren un espacio completo para guardarlos. En cambio, los artículos ocupan bloques de espacio en un maletín de acuerdo con su tamaño real, para permitir muchos más artículos y armas. León puede recolectar tesoros de los enemigos o de los alrededores y visitar al infame "comerciante" para comprar maletines más grandes, mapas del tesoro, mejoras de armas y armas poderosas como el juego de rol de un solo uso.
También está el modo Mercenarios de Resident Evil 3 , que permite al jugador jugar escenarios de supervivencia como personajes como Hunk e incluso el propio Albert Wesker.
A diferencia del lanzamiento original de GameCube, las plataformas lanzadas posteriormente vienen con un modo de historia adicional llamado Separe Ways que se desbloquea después de terminar el juego principal. Esta historia te permite jugar como Ada Wong y ocurre en paralelo a la historia principal, mostrándote lo que hizo Ada, con quién contactó y dónde estuvo cuando no estaba con Leon. Si bien la mayoría de las ubicaciones y las armas son las mismas, hay algunos niveles completamente nuevos y dispositivos personales de Ada que no se habían visto anteriormente en la historia principal.