Una secuela oficial de las dos películas de los Cazafantasmas, Cazafantasmas: El videojuego pone al jugador en control de Rookie, el miembro más nuevo sin nombre de los Cazafantasmas. Poco después de ser contratado, una misteriosa onda de choque fantasmal recorre la ciudad de Nueva York, lo que lleva a los Cazafantasmas a iniciar una investigación. En el transcurso del juego, regresarán a muchos lugares de las películas y se encontrarán con personajes que regresan, así como con algunos lugares y personajes nuevos.
Como novato, el jugador debe explorar niveles para encontrar y capturar fantasmas mientras recibe la ayuda de otros Cazafantasmas que lo siguen. Primero, un fantasma debe debilitarse usando cualquiera de los modos de arma del paquete de protones a los que es vulnerable, luego arrastrando al fantasma aturdido a una trampa colocada por el jugador o sus compañeros de equipo. Otros tipos de enemigos deben ser derrotados revelando primero un punto débil y luego sacándolo con la corriente explosiva del paquete de protones, o simplemente infligiendo suficiente daño al enemigo. Si el novato recibe demasiado daño, quedará inconsciente y sus aliados intentarán llegar hasta él y ayudarlo a retroceder. El Rookie puede hacer lo mismo si alguno de sus aliados queda inconsciente, y si todos los miembros actuales del equipo son derribados, el juego volverá al último punto de control. Se puede obtener información sobre enemigos y objetos en el mundo escaneándolos, y se puede agregar arte conceptual para las entradas encontrando páginas ocultas en los niveles. El novato recibe actualizaciones en su paquete de protones automáticamente durante el transcurso del juego y, al encontrar suficientes entradas de escáner, puede aumentar su salud.
Ghostbusters: The Video Game en Wii y PS2 comparte la misma historia, configuración de niveles y la mayor parte del diálogo de la versión XBOX360/PS3/Windows, pero también tiene varias salidas. Los niveles se condensan, se rediseñan y, en ocasiones, se eliminan por completo. Los activos artísticos se cambiaron a un estilo de dibujos animados y, como resultado, se rediseñaron algunos jefes. Si bien esta versión carece de un modo en línea, el lanzamiento de Wii permite que dos jugadores jueguen en modo historia en modo cooperativo, algo imposible en la versión de alta definición. Finalmente, el jugador tiene la opción de interpretar a una novata, aunque esto no tiene ningún impacto en la historia (y algunos personajes aún se refieren a la novata como un hombre).