Cuenta la leyenda que hace 2000 años, en las profundidades del infierno, un demonio se rebeló contra el diablo y libró una guerra de un solo hombre en apoyo del mundo humano.
En el presente, Dante, un investigador privado de lo sobrenatural, se da cuenta de que el diablo se está reuniendo para levantarse nuevamente contra la humanidad. En lo profundo de la sangre de Dante se encuentra el poder de los antiguos demonios y, a medida que su poder aumenta, se transforma en un estado demoníaco donde puede usar su poder contra el mal que encuentra.
Al comenzar su batalla contra las legiones demoníacas con solo una espada y sus pistolas gemelas, Ebony e Ivory, Dante pronto encontrará armas más poderosas, como una escopeta, que lo ayudará en su misión. Sin embargo, para derrotar al diablo, Dante también deberá descubrir armas especiales que poseen varios poderes elementales. Cuando se canalizan correctamente, estas armas permitirán a Dante invocar energía demoníaca y lanzar poderosos ataques contra una variedad de enemigos.