Los mutantes de la Hermandad y los X-Men intentan olvidar sus diferencias desde que ha aparecido un enemigo común: el temido Apocalipsis. Su plan consiste en secuestrar mutantes y, con la ayuda del genetista loco Sr. Sinister, extraer sus poderes y utilizarlos para hacerse aún más poderoso. Al principio, los héroes deben rescatar al Profesor X, que ha caído en las garras del enemigo. Sin embargo, cuando Apocalipsis secuestra al hijo de Magneto, Quicksilver, el líder de la Hermandad está más decidido que nunca a formar equipo con sus antiguos enemigos y detener los malvados planes de Apocalipsis.
X-Men: Legends II - Rise of Apocalypse es un juego de rol de acción y una secuela de X-Men Legends . El jugador controla un grupo de cuatro personajes, aunque sólo se puede controlar directamente uno a la vez. Además de cambiar de personaje con fines de combate, el jugador a menudo se ve obligado a hacerlo, porque algunas de las tareas del juego requieren las habilidades específicas de un determinado mutante. Por ejemplo, Iceman puede apagar el fuego, Magneto puede generar un puente de metal a través de un hueco, etc. Sin embargo, la mayor parte del tiempo se pasa en combate, recolectando botín y adquiriendo puntos de experiencia. A diferencia del primer juego, los elementos que dejan los enemigos son aleatorios. El personaje subirá de nivel, se volverá más fuerte y aprenderá nuevas habilidades. El jugador puede optar por asignar todos los puntos de experiencia y habilidad manualmente.
Cada personaje tiene varias habilidades diferentes basadas en sus poderes mutantes. Estos incluyen cuerpo a cuerpo, impulso, proyectil, trampas y otros. Cada personaje también puede aprender poderosas súper habilidades: por ejemplo, Cyclops tiene un ataque de súper rayo que puede alcanzar múltiples objetivos; Wolverine tiene un ataque giratorio que inflige un gran daño; Magneto tiene un ataque de metal, aplastando todo lo que está a la vista manipulando objetos metálicos en el entorno, etc.
Lo nuevo en la secuela es el modo multijugador en línea con modos cooperativo y seis modos competitivos. Cuatro jugadores pueden jugar en una sola consola conectando controladores adicionales en cualquier momento.