Vanquish es un juego de disparos en tercera persona centrado en tácticas de cobertura, similar a Gears of War, pero también es el primer juego con esas mecánicas de un equipo de desarrollo japonés. El jugador controla a Sam Gideon, un miembro de DARPA, que lucha con el nuevo sistema de traje de batalla ARS (Augmented Reaction Suit), que le otorga reflejos y maniobrabilidad increíblemente rápidos, inspirados en la serie de televisión de anime Casshern de la década de 1970. La historia tiene lugar en el futuro. La Orden de la Estrella Rusa, luego de tomar el control del gobierno ruso con un golpe de estado, secuestra una estación espacial estadounidense dedicada a la creación de energía solar y la usa para destruir San Francisco declarando así la guerra a los Estados Unidos. Exigen una rendición incondicional o también destruirán la ciudad de Nueva York. Gideon es enviado allí para detenerlos. Durante el juego, Gideon trabaja junto con un grupo de trabajo militar, dirigido por Robert Burns. La unidad militar está controlada por la IA de la computadora. Brindan apoyo y Gideon puede revivirlos cuando mueren. Gideon es ayudado desde la distancia por Elena Ivanova, quien rastrea el traje y proporciona información sobre el entorno.
El traje de Gideon proporciona un juego de ritmo muy rápido. Es capaz de aumentar el deslizamiento a nuevas áreas que brindan cobertura y hay un ataque cuerpo a cuerpo muy fuerte. Sin embargo, la atención se centra en los disparos con armas a distancia. Algunas de las peleas también se muestran como cinemáticas en el juego que muestran elementos del poder del traje (como volar) que no están disponibles para el jugador. La salud se restaura automáticamente, pero cuando se recibe demasiado daño, el juego entra en un modo de Realidad Aumentada (AR) donde toda la acción se ralentiza, similar al tiempo bala. Durante ese corto período de tiempo, es posible disparar con mayor precisión y hay algo de tiempo para buscar cobertura, pero la salud se encuentra en un estado crítico. AR también se puede activar manualmente, pero esto agota el poder del traje. Deslizarse también lo drena, por lo que Gideon a menudo necesita encontrar un lugar seguro para restaurar el traje antes de que se sobrecaliente.
Las armas incluyen un rifle de asalto, una ametralladora pesada, un lanzador de discos, un láser fijo, un rifle de francotirador, un lanzacohetes y una pistola LFE. También hay granadas regulares y EMP. Todas las armas tienen una cantidad limitada de munición, pero hay muchas cápsulas donde se puede encontrar munición nueva o intercambiar un arma. Se puede llevar un máximo de cuatro armas en todo momento. Se alienta a los jugadores a conservar las armas, ya que se pueden actualizar, con más daño o mayor almacenamiento de munición. Las torretas estacionarias también se pueden tomar. Casi toda la oposición consiste en robots u organismos mecanizados. Junto a los enemigos regulares, hay jefes más grandes con puntos débiles resaltados que deben ser atacados. Los enemigos regulares a veces también los tienen, generalmente en la espalda, y atacarlos los mata más rápido. Durante las peleas más grandes, a veces hay Quick Time Events menores.
El juego se divide en cinco capítulos con unos siete actos cada uno, y las cinemáticas avanzan en la historia. La mayoría de las misiones requieren moverse y esquivar constantemente para mantenerse con vida. También hay una sola misión furtiva y algunos segmentos sobre rieles con un vehículo.