Este juego de violencia y venganza inspirado en Grand Theft Auto comienza en lo profundo de la jungla maya, donde un hombre llamado Ernesto Cruz se perdió en 1989. La explicación oficial de su desaparición fue una sobredosis fatal, pero esto no es suficiente para los hijos gemelos de Ernesto, Ram y Tommy. Se embarcan en una búsqueda de la verdad, a través de la naturaleza salvaje mexicana y los entornos urbanos del inframundo habitados por pandillas, capos de la droga y mujeres peligrosas.
Los jugadores pueden explorar las grandes áreas a pie o apoderarse de cualquier vehículo que elijan. Total Overdose cuenta con un sistema combinado de estilo de juego de lucha, y los disparos hábiles e inteligentes desbloquean nuevos equipos y habilidades. Un sistema de "Rebobinado" permite a los jugadores repetir una secuencia para conseguir un combo perfecto, o incluso hacer retroceder el reloj y evitar un error fatal.