Los Simpson: Hit & Run se puede describir mejor como Grand Theft Auto en Springfield.
El jugador asume el papel de Homer, Marge, Bart, Lisa o Apu e intenta descubrir un misterio que rodea a las abejas mecánicas que se apoderan de Springfield, furgonetas misteriosas y refrescos de cola que pueden controlar las mentes de quienes la beben.
Al igual que GTA, el juego sigue un camino lineal a través de más de cincuenta misiones. El jugador tendrá que perseguir autos y descubrir hacia dónde se dirigen, agarrar todas las latas de cola derramadas antes de que la gente pueda beberlas y perseguir a los villanos antes de que escapen.
A lo largo del juego, el jugador puede desbloquear montones de recompensas completando misiones en un tiempo determinado o realizando acrobacias sobresalientes.
Todas las voces en off son realizadas por quienes actúan en el programa, incluidos Dan Castellaneta (Homer), Julie Kavner (Marge) y Yeardley Smith (Lisa).
El juego admite acción multijugador para hasta cuatro jugadores.