Terminator 3: Rise of the Machines se basa en la película del mismo nombre, pero con una historia extendida. En 2032, el jugador es el T-850 modelo 101 Terminator, que opera bajo el control de Skynet. Kate Brewster lo captura y lo reprograma para ayudar a la resistencia humana, además de recibir la orden de cruzar los campos de batalla destruidos de Los Ángeles y Hollywood y tomar la base de Skynet. Una vez que la base está bajo su control, Brewster envía a Terminator al pasado para proteger a su yo más joven y a John Connor de TX, la Terminator femenina tecnológicamente avanzada y la máquina de matar más letal de Skynet. Terminator se une a John y Kate en la actualidad en su misión de evitar que Skynet inicie la Tercera Guerra Mundial.
El juego es un juego de disparos en primera persona combinado con combate cuerpo a cuerpo. El modo en primera persona presenta el punto de vista Terminator (POV), que muestra la pantalla de información de infrarrojos que se ve en las películas.