Después de los eventos del Tales of Symphonia original , cuando Lloyd Irving y sus amigos unieron los mundos gemelos de Tethe'alla y Sylvarant, surgió el caos, basado en las diferencias de los dos planetas. El clima del nuevo mundo pasó por muchos cambios, con los lagos convirtiéndose en valles secos y los desiertos en tierras baldías heladas, y la discrepancia tecnológica entre Sylvaranti y Tethe'allans llevó a un sangriento conflicto a escala global.
Los jugadores asumen el control de Emil Castagnier, un niño de la ciudad de Palmacosta que tuvo que ver cómo Lloyd, el héroe de la aventura original, mataba a sus padres durante una batalla que más tarde se conocería como la "Purga de Sangre". Se embarca en un viaje de venganza y luego conoce a Marta Lualdi, una chica que está siendo perseguida por las fuerzas de Sylvaranti y el misterioso Richter Abend, a quien promete proteger de cualquier daño.
El juego se controla con el mando de Wii en combinación con el mando Nunchuk y su juego se puede dividir en dos partes: exploración del mundo y lucha. En el primero, los jugadores pueden interactuar con personajes no jugables y los entornos o enfrentarse a enemigos que activan el modo de combate. Las batallas ocurren en tiempo real; el jugador controla a uno de los hasta cuatro miembros del grupo que están luchando, y los demás son controlados por la IA del juego u otros jugadores. Una novedad en la serie es la inclusión de más de 200 monstruos diferentes que pueden ser capturados para luchar junto a tus otros personajes en las batallas.