Onimusha: Warlords se desarrolla en el Japón del siglo XVI durante el período de la guerra civil dominada por Nobunaga Oda. Interpretas a Samanosuke Akechi, quien muere durante un intento de detener el secuestro de la joven princesa Yuki, la hermana de Yoshitatsu Saito. Sin embargo, a Akechi se le da otra oportunidad en la vida y se le entrega el guantelete de los Ogros.
Con este nuevo poder, Samanosuke debe luchar a través de los pasillos llenos de monstruos del castillo de Inabayama. A medida que los monstruos son derrotados, sus almas son absorbidas por el guantelete, lo que aumenta su poder. Algunas almas restauran la salud y la magia de Samanosuke, mientras que otras pueden usarse para potenciar armas, armaduras y objetos. Encender las armas aumentará su daño y la fuerza de su magia asociada, y también es necesario pasar por cerraduras especiales en todo el castillo. Los elementos deberán encontrarse en una parte del castillo para desbloquear puertas o sortear obstáculos en otras partes del castillo y, a veces, el jugador tomará el control del compañero de Samanosuke, Kaede, mientras Samanosuke está incapacitado de alguna manera. Kaede puede llegar a algunos lugares que están más allá de Samanosuke, así como abrir cerraduras y lanzar kunai.
La versión HD mejorada de 2018 para Windows y consolas ahora admite una resolución de pantalla ancha de 16:9, así como la antigua proporción de 4:3. Los controles mejorados ahora permiten a los jugadores moverse y luchar con la precisión de un stick analógico.