En 2011, una pequeña aldea de América del Sur es atacada por criaturas desconocidas. Al inspeccionar a los sobrevivientes, se descubre un nuevo tipo de anquilostoma y se clasifica como "gusano alfa". Estos parásitos no se pueden contrarrestar con ningún medicamento conocido y se propagan a través del torrente sanguíneo de sus víctimas, reescribiendo su código genético y convirtiéndolos en monstruos mucho más fuertes. Escaparon de las instalaciones de investigación y la situación rápidamente se volvió incontenible, lo que resultó en el lanzamiento de una bomba atómica en el sitio. Desde entonces, ha habido varios brotes contenidos en todo el mundo que han sido detenidos por el escuadrón GUIDE, una unidad de fuerzas especiales formada por ninjas especialmente entrenados para estos brotes.
El juego comienza en 2015 con otro brote en Tokio. Pero a diferencia de los brotes anteriores, los parásitos se están propagando mucho más rápido y solo unos días después de la primera infección, se ven los primeros infectados de nivel 5 altísimos. Entonces, una vez más, se envía al equipo para que se ocupe de la situación. Parte del equipo: Ken Ogawa.
El jugador asume el papel de Ken Ogawa y rápidamente se encuentra sin sus compañeros de equipo y traicionado por su propio padre. Obligado al deber pero impulsado por la venganza, el jugador lo controla desde una perspectiva clásica en tercera persona a través de nueve niveles muy largos. Una gran parte del juego es similar a Devil May Cry 4con el jugador usando sus tres tipos diferentes de espadas (equilibrada, lenta y rápida), así como una estrella arrojadiza de gran tamaño para lidiar con los infectados, usando los combos disponibles. Todas las armas se pueden actualizar en varias etapas mediante el uso de los cristales de sangre que arrojan todos los enemigos asesinados. La estrella arrojadiza también adquiere habilidades adicionales durante el transcurso del juego convirtiéndolo, por ejemplo, en un extintor de incendios o en un proyectil ardiente. También se incluyen elementos de saltar y correr, lo que requiere que el jugador use el caminar por la pared o balancearse sobre rieles para avanzar a través del nivel.
El juego también se llama a sí mismo una película interactiva y aquí es donde entra en juego la segunda mecánica de juego central: Quick Time Events. Los niveles están diseñados como una gran pelea de jefes donde el jugador se encuentra con el jefe final del nivel desde el principio y lo sigue o es perseguido por él a través de hordas de enemigos normales, pasajes de salto y carrera y jefes intermedios. . Para que la acción continúe y se vea impresionante, el juego cambia constantemente a Quick Time Events, indicado por un rápido zoom en el ojo de Ken. A partir de este momento, el jugador solo necesita seguir las instrucciones en pantalla y ver cómo se desarrolla la carnicería. Si no puede presionar un botón en el momento adecuado, el juego retrocede un poco el tiempo, pero no más allá del comienzo del evento Quick Time. Dado que Quick Time Events juega un papel importante,
Al final del nivel, se califica al jugador en función de varios factores, lo que le otorga cristales de sangre adicionales o desbloquea nuevas opciones de personalización, como un nuevo emblema o un traje para Ken.