Hace mucho tiempo, una raza de criaturas parecidas a pájaros (llamadas Chozo) se volvió extremadamente avanzada tecnológicamente, pero debido al aumento de la violencia en el universo, comenzaron a esconderse y vivir vidas más simples. El planeta Tallon IV fue el sitio de una de sus colonias. Años más tarde, un meteorito se estrelló en Tallon IV liberando el extraño elemento Phazon en el planeta. Phazon envenenó cualquier cosa con la que entró en contacto, causando que la vida vegetal y animal muriera o mutara en una forma horrible.
Los Chozo intentaron controlar el poder de Phazon pero fallaron. Antes de abandonar el planeta, pudieron cubrir el cráter de impacto con un templo y sellar a Phazon en el núcleo del planeta. Ahora, los piratas espaciales han descubierto a Tallon IV, se mudan para estudiar a Phazon y aprovechar su poder. También han comenzado a reconstruir su fortaleza en el planeta Zebes y han revivido a Mother Brain, Ridley y Kraid, todos los cuales fueron destruidos por Samus Aran. Sin embargo, Samus ha rastreado a los piratas espaciales hasta Tallon IV y ahora debe ingresar al planeta para destruirlos de una vez por todas antes de que tengan la oportunidad de reconstruir sus fuerzas destructivas...
Metroid Prime es un cambio de la serie de aventuras de plataformas, ingresando al género de disparos en primera persona por primera vez. Los jugadores ahora están detrás del visor de Samus Aran y deben usar todos sus recursos para investigar la infestación pirata de Tallon IV. Los jugadores pueden usar el rayo de Samus, con capacidades de carga y misiles. En el camino, deben recuperar las habilidades perdidas del cazarrecompensas, como la bola metamórfica y el rayo de agarre, que les permiten llegar a áreas inexploradas de Tallon IV. Los jugadores deben reconstruir la historia del Chozo caído para descubrir qué le sucedió al planeta envenenado y evitar que los piratas usen el Phazon para causar estragos en los planetas.