Metal Gear Solid 2: Substance es una edición renovada y revisada del Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty original, en la que Solid Snake debe recuperar el Metal Gear Ray robado de un grupo de terroristas empeñados en usar su poder por razones impensables. .
Junto con el tirador de espionaje original viene una colección de 200 misiones de realidad virtual (VR). Las misiones van desde matar a ciertos objetivos y usar armas particulares, así como ver el mundo de Solid Snake desde diferentes perspectivas y estilos, con modos de objetivo en primera persona y un modo variado que incluye personajes locos de diferentes formas y tamaños.
También se incluyen varias misiones alternativas, que van desde el protagonista escabulléndose y tomando fotos de los objetivos hasta la eliminación de bombas, la destrucción total y más.