En Medal of Honor: los jugadores de Vanguard juegan como el cabo Frank Keegan de la 82nd Airborn Division durante la Segunda Guerra Mundial. Ha sido arrojado tras las líneas enemigas y necesita completar varias misiones en Italia, Francia, los Países Bajos y Alemania. Lucha junto a sus colegas de AI para liberar a Europa.
Durante estas misiones, las armas antiaéreas deben explotarse, los compañeros soldados deben ser rescatados y los tanques enemigos deben eliminarse con bazucas. Los jugadores pueden personalizar sus armas agregando un alcance o un tambor de munición más grande. Similar a Medal of Honor: Airborne , durante ciertas misiones, los jugadores se lanzan en paracaídas al campo de batalla y pueden elegir desde qué lugar de inicio completan la misión. No hay jugabilidad basada en vehículos en esta versión.
Además de la campaña para un jugador, también hay 5 modos multijugador en pantalla dividida para hasta 4 jugadores: Deathmatch, Team Deathmatch, Capture the Flag, King of the Hill y Scavenger Hunt. No se admite el juego en línea.