Han pasado dos años desde que Max Payne se embarcó por primera vez en su búsqueda desesperada de venganza. Volviendo a su puesto anterior como detective en el Departamento de Policía de la Ciudad de Nueva York, a Max se le asigna investigar una serie de asesinatos llevados a cabo por un grupo de asesinos a sueldo conocidos como los Cleaners. Inesperadamente, Max se encuentra con la enigmática Mona Sax, a quien supuso muerta. Las personas de su pasado comienzan a regresar una por una, y Max poco a poco se da cuenta de que no sabía todo sobre el misterioso Círculo y quienes estuvieron involucrados en el asesinato de su familia. Alguien está tratando de matar a Max, y debe encontrar las respuestas antes de que lo consigan.
Max Payne 2: The Fall of Max Payne es una secuela directa de Max Payne. El juego es muy similar a su predecesor en el concepto de juego y la presentación, recuperando la atmósfera de detectives negros, la acción cinematográfica al estilo de John Woo y escenas con forma de viñetas de historietas.
El juego se basa en el mismo motor que el predecesor, con varios efectos especiales y mejoras adicionales, como sombras e iluminación dinámicas, reflejos en mapas cúbicos y texturas de alta resolución. El motor Havok con física ragdoll se usa para mejorar la interactividad con el mundo del juego: los objetos se pueden mover y destruir, respondiendo físicamente a las acciones del personaje del jugador y los oponentes.
Una nueva característica de la secuela es la posibilidad de usar armas secundarias junto con las armas habituales, a saber, ataques cuerpo a cuerpo, granadas y cócteles molotov. Ciertos personajes se unirán a Max y pelearán de su lado de vez en cuando. El jugador también controla a Mona Sax durante algunas etapas. La función Bullet Time del juego anterior se ha actualizado a la versión 2.0, en la que la velocidad de Max en el tiempo bala aumenta a medida que consigue más muertes consecutivas.
Durante la primera partida, el juego solo ofrece un nivel de dificultad. Si el jugador lucha por tener éxito, el juego reducirá automáticamente la dificultad, reduciendo la efectividad del fuego enemigo y aumentando la cantidad de analgésicos. Los niveles de dificultad adicionales se desbloquean cuando el jugador completa el juego, así como dos nuevos modos: New York Minute y Dead Man Walking. El primero otorga al jugador una puntuación por completar un nivel lo más rápido posible, mientras que el segundo tiene a Max luchando contra enemigos que reaparecen sin cesar.