Manhunt te presenta como James Earl Cash, un prisionero en el corredor de la muerte. Te conducen por un pasillo donde estás a punto de recibir una inyección letal. La aguja entra. Te despiertas horas después. Una voz misteriosa te dice que te pongas el auricular cercano y te explica que la inyección "letal" era solo un sedante fuerte. El hombre, más tarde identificado como Starkweather, resulta ser un director de películas snuff, donde la gente es realmente asesinada. Él explica que si sigues sus instrucciones, logras matar gente y sobrevivir, ganarás tu libertad. Esto comienza el viaje de James Earl Cash.
A lo largo del juego, tendrás que abrirte camino a través de diferentes lugares, como una ciudad y un centro comercial, mientras matas a las pandillas. Te enfrentarás a muchas pandillas diferentes, desde The Hoods y The Skins hasta pandillas más duras como The Innocenz. Los pandilleros portan armas que van desde pistolas y escopetas hasta cuchillos y fragmentos de vidrio.
Manhunt es principalmente un juego de sigilo. Tendrás que esconderte detrás de las paredes, aplastarte contra las paredes, agacharte, esconderte detrás de objetos y caminar para evitar llamar la atención. También puedes lanzar botellas de vidrio para crear una distracción, o puedes golpear superficies y gritar para que las pandillas se acerquen a ti.
Tienes una variedad de armas a tu disposición, desde las tradicionales, como la escopeta y la uzi, hasta las asquerosas, como la hoz y la bolsa de plástico. Cada arma tiene tres formas diferentes de atacar, dependiendo de cuánto tiempo mantengas presionado el botón. Un ataque rápido hará el trabajo, un ataque medio será sangriento, pero un ataque alto, que requiere la mayor cantidad de tiempo, te otorgará la mayor cantidad de puntos y te permitirá ver tu muerte en un estilo cinematográfico, con salpicaduras de sangre. en la cámara y ruidos de gorgoteo.
Manhunt también le permite usar un auricular USB, como el que viene incluido con SOCOM: US Navy Seals. Con los auriculares, escuchará a Starkweather hablar en sus oídos en lugar de a través de sus parlantes, y podrá gritar en el micrófono para atraer a las pandillas en lugar de presionar un botón.