Bart Simpson va a una tienda de videojuegos y compra un nuevo juego ultraviolento Grand Theft Scratchy, que su madre Marge confisca de inmediato. De repente, el manual de un videojuego aterriza justo frente a él. Milagrosamente, después de haber leído el manual, los miembros de la familia Simpson descubren que cada uno de ellos posee un superpoder único. Sin embargo, jugar con estos atrae la atención de los extraterrestres Kang y Kodos, quienes deciden invadir la Tierra. Ahora, los inverosímiles superhéroes no solo deben proteger la ciudad de Springfield de un ataque alienígena, sino también encontrar la verdadera razón detrás de sus poderes recién adquiridos, y tal vez de su misma existencia.
The Simpsons Game es un juego de acción en 3D con plataformas y elementos ligeros para resolver acertijos, basado en la caricatura de larga duración. El juego se divide en dieciséis episodios, cada uno de los cuales contiene escenas que recuerdan a la serie de televisión original de Los Simpson. Cada episodio está ambientado en un entorno diferente; algunos de los escenarios se basan en Springfield, mientras que otros llevan al jugador a mundos metavirtuales. Algunos de los episodios parodian un juego o género popular, con nombres como Medal of Homer o Neverquest. Cada etapa presenta a dos miembros del clan Simpson trabajando juntos para lograr la meta. Los jugadores deben cambiar de un lado a otro usando los poderes únicos de cada miembro de la familia para completar el nivel. La mayoría de las versiones del juego permiten el juego cooperativo de dos jugadores.
Los cuatro personajes controlables tienen sus propias habilidades únicas, que se utilizan para combatir, resolver acertijos o fines relacionados con la exploración. Homer puede expandirse hasta convertirse en una gota rodante o inflarse con helio y flotar por un tiempo; más tarde, aprende algunas otras habilidades de transformación. Bart puede convertirse en Bartman, usando un gancho de agarre para acceder a ciertas áreas, así como moverse hacia arriba en corrientes de aire con su capa. La habilidad principal de Lisa se llama "Mano de Buda", que se usa principalmente para mover objetos grandes; también puede tocar su saxofón para aturdir o confundir a los enemigos. Por último, Marge puede reunir a la gente con su megáfono y controlar sus acciones, así como enviar a la pequeña Maggie a espacios angostos a los que solo ella puede acceder. Algunas de estas habilidades tienen usos limitados y deben recargarse o reponerse con elementos especiales, mientras que otras solo están disponibles en puntos de activación específicos.
Las versiones de PS3 y Xbox 360 también contienen jugabilidad de itinerancia libre: exclusivamente en esas versiones, los personajes de los jugadores pueden salir de la casa de los Simpson entre misiones y pasear libremente por Springfield virtual. Los puntos de referencia familiares (como la taberna de Moe, etc.) están presentes y también se pueden explorar. Estas ubicaciones pueden contener diálogos y eventos adicionales. Es posible utilizar el autobús para viajar rápidamente a varios destinos.