La historia comienza justo después de los eventos de Killzone 2.. Las fuerzas de la ISA lanzaron un asalto a Helghan, el mundo natal de Helghast, y en el proceso eliminaron al Emperador Visari. El juego continúa a partir de ahí, mientras las tropas restantes que se encuentran frente al palacio de Visari retroceden hacia el resto de la flota y abandonan el planeta. El jugador vuelve a asumir el papel del sargento Tomás Sevchenko, acompañado de su compañero de armas, el sargento Ricardo Velásquez. A medida que las tropas retroceden bajo el mando del Capitán Jason Narville, se encuentran con una fuerte resistencia Helghast. En el proceso, Rico desobedece una orden directa y se separa de Sev para tratar de salvar a un grupo de soldados inmovilizados por el intenso fuego enemigo. Seis meses después, la flota ISA regresó a la Tierra, las pocas tropas que no llegaron estaban encarceladas o escondidas. Mientras tanto, el senado de Helghast votó al almirante Orlock por un nuevo líder, lo que llevó al presidente Jorhan Stahl a irse y decidir tomar el asunto en sus propias manos mediante el desarrollo de una nueva arma mortal y, en última instancia, tratar de acabar con el planeta de origen enemigo, la Tierra. Contra todo pronóstico, Rico y Sev deciden rescatar a todos los prisioneros y evitar que la flota enemiga llegue a la Tierra.
Se han realizado varias mejoras con respecto a su precuela, y se puede ver en general un juego más fluido y equilibrado. Como en el juego anterior, te apoderarás de varias torretas y vehículos que aumentarán la potencia de fuego pero te dejarán con un juego basado en rieles. Una de las nuevas armas es un jet-pack que te permite saltar y semivolar con munición ilimitada como parte del nuevo exoesqueleto. A veces, el entorno puede destruirse o usarse a tu favor; disparar barriles o ciertas plantas eliminará a los soldados enemigos cercanos. Además de la campaña para un jugador, Killzone 3 ofrece una versión mejorada del modo multijugador de Killzone 2. El juego también es el primero de la franquicia en admitir televisores 3D.