Tiene lugar después de los acontecimientos de la exitosa película (protagonizada por Eric Bana), interpretas al Dr. Bruce Banner y su alter ego, el gigante verde The Hulk. Después de abrirse camino durante el primer año de su nueva identidad, Bruce y Hulk ahora deben enfrentarse a un nuevo enemigo, The Leader, que quiere usar la misma tecnología gamma que creó a Hulk en Bruce para desarrollar un ejército de gigantes.
Los niveles del juego te permiten controlar a Bruce o Hulk. Bruce debe usar su tamaño más pequeño para escabullirse por las áreas al estilo 'Splinter Cell', mientras que Hulk puede abrirse camino a través del territorio enemigo de todas las formas posibles, con más de 40 ataques diferentes para usar.