Cuenta la leyenda que hace 2000 años en las profundidades del infierno, un demonio se rebeló contra el diablo, librando una guerra de un solo hombre en apoyo del mundo humano.
En el presente, Dante, un investigador privado de lo sobrenatural, se da cuenta de que el diablo se está reuniendo para levantarse nuevamente contra la humanidad. En lo profundo de la sangre de Dante se encuentra el poder de los demonios antiguos y, a medida que aumenta su poder, se transforma en un estado de demonio donde puede usar su poder contra el mal que encuentra.
Al comenzar su batalla contra las legiones demoníacas con solo una espada y sus pistolas gemelas, Ebony e Ivory, Dante pronto se encontrará con armas más poderosas, como una escopeta, para ayudarlo en su misión. Sin embargo, para derrotar al diablo, Dante también debe descubrir armas especiales que posean varios poderes elementales. Cuando se canalizan correctamente, estas armas le permitirán a Dante invocar energía demoníaca y lanzar poderosos ataques contra una variedad de enemigos.